System Shock 2 a été créé par deux équipes de développement alors en vue : Irrational Games et Looking Glass Studios, créateurs de chefs-d'œuvre majeurs du jeu vidéo, tels que les séries Shock et Thief. SHODAN, une intelligence artificielle apparue pour la première fois dans le premier System Shock, commandait une station spatiale appelée « Citadelle ». Dans System Shock, un hacker (que vous incarnez tout au long du jeu) est chargé de pirater SHODAN en échange d'implants cybernétiques et de l'absolution d'un crime passé. Le hacker y parvint (ou faillit y parvenir) et fut plongé dans le coma à cause des implants. Pendant ce temps, SHODAN développe une intelligence perverse : celle de la vengeance, cherchant à dominer le monde. Notre mission dans System Shock est donc de retrouver et de détruire SHODAN une fois pour toutes. Il y parvient presque. System Shock 2 suit les événements de « System Shock », nous sommes à présent en 2114. L'histoire se déroule à bord du vaisseau spatial Von Braun, construit par TriOptimum, qui voyage à la vitesse de la lumière à travers l'univers à la recherche de nouveaux espaces utiles à l'humanité. Il est accompagné du vaisseau spatial Rickenberg, un vaisseau militaire UNN (Unifield National Nominate), servant en quelque sorte de « défense militaire » au Von Braun. Cependant, un événement terrible s'est produit à bord de ce dernier. The Many, un parasite extraterrestre, a pris le contrôle du vaisseau, l'infestant ainsi que tout son équipage. Au fil du jeu, nous découvrons ce que The Many cache derrière. Dans System Shock 2, SHODAN refait surface, plus redoutable qu'auparavant. SHODAN a été sauvée car, dans le jeu précédent, la pirate n'avait pas complètement détruit les unités virales (The Many) qu'elle préparait déjà. Celles-ci ont permis à SHODAN de préserver une partie de sa personnalité et de la reconstruire. Ce sera à ce soldat d'arrêter SHODAN dans sa tentative de prendre le contrôle des Von Braun et des Rickenberg, et de se lancer à la conquête de l'univers.