En 2004, Painkiller avait été qualifié d'un des meilleurs FPS solo de l'année, grâce à ses niveaux variés et magnifiques, ce qui lui a valu plus d'éloges médiatiques que Doom 3. Cependant, lorsqu'il a été annoncé que Painkiller serait refait en FPS multijoueur coopératif, il y avait de quoi être un peu perplexe. Vous incarnez quatre personnages appelés Champions, condamnés à la résidence éternelle au Purgatoire en raison de péchés passés qui les rendent indignes d'entrer au paradis. Par coïncidence, un ange rebelle nommé Azazel projette d'envahir la Terre avec son armée démoniaque et ses trois enfants, les Nephilim. Les Champions sont envoyés par l'ange Métatron pour contrecarrer les plans d'Azazel en pénétrant dans les arènes où ses forces sont déployées. Transformant le mode solo en mode multijoueur coopératif en ligne, Painkiller vous permet de choisir l'un des quatre champions, chacun doté de statistiques passives différentes, mais sans capacités uniques. En solo, vous serez accompagné de deux personnages robots, qui remplaceront les trois personnages restants non choisis dans chaque mission. Si vous jouez avec des amis ou des joueurs choisis au hasard, ils devront utiliser des personnages différents de ceux que vous avez choisis. Dès le début du jeu, vous découvrirez la fonctionnalité des cartes de tarot, qui offre divers effets, comme augmenter les dégâts de vos armes à chaque élimination ou geler tout ennemi qui vous attaque. Vous pouvez équiper un maximum de deux cartes par mission, et chaque fois que vous réussissez ou échouez une mission, les cartes expirent. Vous pouvez collectionner 40 cartes de tarot, achetées avec l'or gagné au cours des missions.